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肝臟再生與肝纖維化 2017/01/01

肝臟再生與肝纖維化
~從希臘羅馬神話中普羅米修斯的故事談起


文/胃腸肝膽科  賴俊宏醫師


一、普羅米修斯
在希臘羅馬神話中,普羅米修斯是個充滿智慧且工於心計的半人半神,早期的一些希臘文學作品甚至認為他就是人類的造物者!雖然普羅米修斯是第一代泰坦神的後代,他卻去幫助宙斯等兄弟姐妹們打敗以克羅諾斯為首的泰坦眾神而稱霸奧林帕斯。
但也因為普羅米修斯聰明狡黠,引起宙斯的不滿,於是設計了許多陷阱來陷害普羅米修斯,但都被普羅米修斯用計謀一一破解!
當時人世間並沒有火源,普羅米修斯憐憫人類的辛勞,把火種藏在茴香條內,從天庭帶給人類所用。憤怒的宙斯用鐵鏈把普羅米修斯綁在半山腰的  鐵柱上,每天早晨宙斯派出他的老鷹來啄食普羅米修斯的肝臟,到了晚上普羅米修斯又會長出新的肝臟,如此日復一日,普羅米修斯默默的替人類承擔「錐肝之痛」!
所以2、3千年以前的希臘羅馬神話故事中就已經清楚的描述「肝臟可以再生」了。

二、人類肝臟細胞可不可以再生?
人體細胞分裂再生最強的是胚胎細胞,但當胚胎細胞分化、成長為完整個體後,胚胎細胞就停止分裂了。
     人體許多器官細胞,如心臟、腎臟、皮膚、腸胃、神經…等細胞,都有部分的再生能力,只是它們的再生能力都很有限且局部。
    至於人類的肝細胞中,有很多肝醣與酵素,所以肝臟細胞有很強的轉化與再生能力,再生過程有分裂也有分化,只是肝臟再生到一定的大小時會自動停止。
    由於近來再生醫學、移植醫學的大躍進,醫界發現健康人的肝臟切除三分之二,仍可存活!肝臟切除後,在3至6個月內,會再長出新的肝臟,約為原來體積的8至9成,最慢9個月到1年,就可以恢復原來大小。
    一般而言,剩餘健康肝細胞會先利用肝細胞內的能源使肝細胞體積肥大後,再經由激素的刺激而啟動細胞分裂且開始再生,進而修復受損的組織。
不過,假如原來的肝臟已經硬化,或肝臟切除後仍有病源存在(BC肝病毒、喝酒等)持續破壞肝細胞,肝臟是無法再生的!

三、什麼情況會使肝臟細胞無法再生?
    肝臟若持遭受發炎導致細胞被破壞而無法再生,則會引發某些細胞激素分泌,這些細胞激素會活化肝臟內的成纖細胞(fibroblast)、星狀細胞(Stellate cell)等,進而產生過多膠原蛋白、彈性蛋白(elastins)、醣蛋白(glycoproteins),基質金屬蛋白?(MMP-matrix metalloproteinase)等物質沈積於細胞外基質,使肝臟細胞進入「肝纖維化」;假如肝纖維化持續惡化,肝臟會全面性的纖維化,而且肝臟結構會受破壞,並產生大大小小的結節,此時就是不可逆的「肝硬化」了。
    而從「肝發炎」==》「肝纖維化」==》「肝硬化」即所謂的「肝病三部曲」!
    以台灣而言,會引起肝病三部曲的原因有:
(a) 慢性B肝炎
(b)慢性C型肝炎
(c) 酗酒
(d) 黃麴毒素
(e)服用傷害肝臟的藥物
(f)自體免疫性肝炎
(g)長期膽汁滯留
(h) 嚴重且長期脂肪肝
很可惜,醫界雖然有找到某些藥物在體外試驗中可抑制、甚至逆轉肝細胞纖維化,但要如何使這些藥物進入肝臟內且發揮作用,則仍有待醫界繼續努力!

四、如何評估肝臟纖維化情形?
(1)肝臟生檢(Liver Biopsy)
肝臟生檢是評估肝臟發炎、纖維化程度的黃金標準(Golden Standard),肝臟生檢以細針取出並以特殊染色後在顯微鏡下觀察,現在常用Metavir分類方式分成F0~F4五級,F0表示肝內無纖維化情形,F4則表示已達肝硬化了!但肝臟切片有出血、感染等風險,臨床上ㄧ直無法廣泛應用。
(2)血清學檢查
臨床上會用血小板、白蛋白、血清轉氨 ?(AST/ALT)、collagen、fibronectin等與發炎壞死反應或纖維化相關產 物來幫忙判別肝臟纖維化程度,但單一血清學標記檢查雖然簡單且易於判讀,但由於與真實肝纖維化關聯性不高,臨床應用還是有相當大的限制。
     以APRI (AST-Platelet Ratio Index,即 AST / ( AST- upper limit of normal) ×100/ platelet count (109/L)是最簡單且關聯性高的檢驗工具,若其數值>1.5甚至2則可能有肝硬化。但APRI應用在慢性B、C型肝炎造成的肝纖維化上準確性較好。
其他還有纖維試驗(FibroTest)乃將年齡、性別與某些血清生化值(α2-macroglobulin、haptoglobin、 γ-glutamyl transpeptidase、 bilirubin、apolipoprotein A1等)迴歸計算並加總得到的數值,以此判別肝臟纖維化程度。但因成本與複雜性,在臨床上並未廣泛應用。
(3)影像學檢查
最常以腹部超音波檢查肝臟表面、內部實質情形、血管分佈與脾腫大情形來判別肝臟是否纖維化,雖然腹部超音波常受限於操作者主觀判斷、機型等因素而有差異,但仍是現在臨床上應用最方便的「非侵入性」檢查!
(4)肝纖維掃描器(Fibroscan,Acoustic Radiation Force Impulse)
其乃利用超音波探頭發出特定之低頻率低幅 音波(Pulse-echo ultrasound)傳輸至肝組 織,並產生切變波,此切變波之傳導速度與組織的硬度成正比關係,所以可推算出在特定距離肝組織彈性(硬化程度)。
由於科技進步,肝纖維掃描器也越來越準確了, 我們彰基總院有此掃描器,但是必須自費,大家可多多利用。

五、要如何保養肝臟,避免肝臟纖維化?
(1)最重要的是避免引起肝纖維化的原因,比如:
不要共用針頭與刮鬍刀、不要有危險性行為、不隨意刺青與穿耳洞,以免感染B、C型肝炎。
還有不要酗酒,不要服用不明藥物,減重以避免脂肪肝等都是避免肝臟病變的方法。
(2)若是慢性B、C肝炎等患者,一定要積極治療,切莫諱忌就醫。
(3)在食物營養方面,研究發現葡萄糖及胺基酸可以促進肝臟再生,大豆類食物(豆漿、豆腐等)含豐富支鏈胺基酸(BCAA、Branched Chain Amino Acid),平常我們可以常食用此類食物,可以多加攝取。
 其次,不加奶精與糖的研磨咖啡、濾掛咖啡,即俗稱的「黑咖啡」,也已被證實可減緩肝臟纖維化,尤其是慢性C型肝炎患者。
 此外,高纖維飲食可減緩脂肪肝,並減緩細胞凋亡。所以,有脂肪肝的人應該多吃高纖飲食。

六、結語
 在還沒有治療肝纖維化的藥物問世前,唯有生活作息正常、不共用針頭、遠離感染源、積極治療慢性B、C型肝炎,才能避免肝纖維化惡化,早日脫離「肝苦人」!


參考資料:
1. 台大內科學  第7版  張天鈞等編著  力大出版社
2. 肝病防治學術基金會官網       https://www.liver.org.tw/
3.彰基消化系中心官網
http://www2.cch.org.tw/layout_4/index.aspx?id=7326


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